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作家：Jerry

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导读：N6-甲基腺苷（m6A）修饰在生物经由和疾病中起垂危作用。ALKBH5是两个m6A去甲基化酶之一。

近日，广州医科大学扣问东谈主员在《Nature Communications》 发表了题为“K235 acetylation couples with PSPC1 to regulate the m6A demethylation activity of ALKBH5 and tumorigenesis”的扣问论文，该扣问揭示了ALKBH5的赖氨酸235 (K235)被赖氨酸乙酰更动酶8乙酰化，并被组卵白去乙酰化酶7去乙酰化。K235乙酰化通过增多ALKBH5对m6A在mRNA上的识别增强其m6A去甲基化活性。

https://www.nature.com/articles/s41467-023-39414-4

扣问布景

01

n6 -甲基腺苷(m6A)是真核生物mrna中最常见的里面修饰。在哺乳动物中，m6A通过m6A甲基更动酶METTL3和METTL14(写入者)装置在mRNA上，并被去甲基化酶ALKBH5和FTO擦除。mRNA的m6A修饰在RNA剪接、领略性、翻译、亚定位和二级结构等多种基本细胞生物学经由中起着至关垂危的作用。mRNA上的m6A相配调度包括癌症在内的多种疾病的发病机制。

ALKBH5是两种哺乳动物RNA m6A去甲基化酶之一，不错去除mRNA上的m6A甲基化。ALKBH5与核酸加氧酶(如FTO)分享核苷酸识别盖和保守的活性位点残基。敲除(KO) ALKBH5导致小鼠精子发生受损和雄性不育。缺氧和HIF1α可指引癌细胞中ALKBH5的抒发。随后的报谈显露，ALKBH5抒发上调，可在胶质母细胞瘤、急性髓性白血病、乳腺癌、胃癌和肺癌中通往时除靶基因mRNA中的m6A，促进癌细胞的干细胞和自我更新、肿瘤发生和进展;此外, 其他扣问标明ALKBH5扼制肺癌和胰腺癌的肿瘤发生和更动。

扣问经由及发现

02

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ALKBH5是两种RNA m6A去甲基化酶之一。扣问效果标明，ALKBH5的RNA m6A去甲基化活性是由其K235乙酰化偏激调度亚基PSPC1调控的。ALKBH5的K235乙酰化通过增多ALKBH5与RNA m6A的吞并和识别，从而加强m6A从RNA中的去除，从而促进其m6A去甲基化活性。K235乙酰化通过增多ALKBH5自身与RNA m6A的吞并增强ALKBH5的m6A去甲基化活性。此外，k235乙酰化的ALKBH5优先与RNA吞并卵白PSPC1吞并，进一步促进ALKBH5召募并识别到RNA m6A，从而促进ALKBH5去除RNA m6A修饰。

在本扣问中，扣问东谈主员发现RNA吞并卵白PSPC1是ALKBH5的一个调控亚基。PSPC1优先吞并k235乙酰化的ALKBH5，通过促进ALKBH5与RNA m6A的识别和吞并，晋升ALKBH5的去甲基酶活性。基于体外去甲基化践诺，PSPC1自己不会转变RNA m6A水平，也不会转变ALKBH5 KO细胞中的m6A水平，这标明调控亚基PSPC1不是ALKBH5 m6A去甲基化酶复合物的催化亚基。先前的扣问标明PSPC1是一种RNA吞并卵白，通过其两个RRM结构域(RRM1和RRM2)与RNA吞并。当PSPC1与RNA的吞并被舍弃时，PSPC1不会增强ALKBH5与RNA m6A的吞并，因此不会增强ALKBH5的m6A去甲基化活性。PSPC1与RNA和k235乙酰化的ALKBH5的吞并促进了ALKBH5与RNA m6A的召募和吞并，欧博体育入口从而促进了ALKBH5从RNA上去除m6A。因此，本文阐发了RNA m6A去甲基化酶ALKBH5擦除复合物的调控模子，其中ALKBH5手脚催化中枢，PSPC1手脚RNA吞并平台，通过与K235乙酰化的ALKBH5相互作用招募并促进ALKBH5对RNA m6A的识别，K235乙酰化提供了ALKBH5与其调控亚基PSPC1之间的斟酌。

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ALKBH5在癌症中抒发上调，并在胶质母细胞瘤、急性髓性白血病、胃癌、乳腺癌和卵巢癌中手脚m6A去甲基化酶阐明致癌作用。扣问东谈主员发刻下肝癌和胃癌中ALKBH5的抒发和ALKBH5偏激乙酰更动酶KAT8的K235乙酰化水平升高，其去乙酰化酶HADC7水平下调。ALKBH5的KO和KD在体外扼制癌细胞增殖、集落变成、迁徙和侵袭以及体内肿瘤发生。K235乙酰化的ALKBH5，而非K235乙酰化的ALKBH5，具有致癌功能，这与有丝分歧信号刺激K235乙酰化的ALKBH5和细胞滋长的效果一致。因此，扣问发现K235乙酰化对ALKBH5的致癌作用至关垂危。

著述形态图

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扣问意旨

惊艳

03

总之，ALKBH5在K235处被乙酰更动酶KAT8乙酰化，被脱乙酰化酶HDAC7去乙酰化。K235乙酰化在癌症中上调，何况对m6A去甲基化活性和ALKBH5的致癌功能至关垂危。

参考贵寓：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-39414-4

注：本文旨在先容医学扣问进展，不行手脚补救决策参考。如需获取健康带领，请至正规病院就诊。

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